硬化剂的分类及作用机制
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硬化剂的分类及作用机制

来源:网络来源 时间:2011/11/26 17:18:00 点击: 今日评论:

目前使用的硬化剂包括3种类型,即渗透型硬化剂(osmotic sclerosant)、化学性硬化剂(chemical sclerosant)及清洁剂类硬化剂(detergent sclerosant)。

1、清洁剂类硬化剂
       清洁剂类硬化剂均为表面活性剂,具有固定的亲水和亲油基团,在溶液的表面能定向排列,并能使液体表面张力显著下降。常见的化学结构为脂肪酸盐、脂肪酸酯或脂肪醇醚,通过改变界面的能量分布,在数秒钟内使细胞表面蛋白质析出,破坏细胞膜脂质双分子层,导致细胞膜破裂,这种作用可持续数分钟至数小时。清洁剂类硬化剂均具有良好的起泡性能。目前可供使用的清洁剂类硬化剂包括鱼肝油酸钠(sodium morrhuate)、乙醇胺油酸酯(ethanolamine oleate)、十四烷基硫酸钠(sodium tetradecyl sulfate,sodium 1-isobutyl-4-ethyloctyl sulfate)和聚多卡醇(polidocanol,hydroxy-polyethoxy- dodecane)。
(1)鱼肝油酸钠:由从鳕鱼肝油(cod liver oil)中提取出的饱和及不饱和脂肪酸的混合物,从1920年代一直沿用至今。由于应用非常广泛,具备所有安全性和有效性的必备条件,FDA免除其申报申请而批准在美国销售。但是,因为以下原因,鱼肝油酸钠并不是理想的硬化剂:它是一种生物提取物而不是化学合成剂,其成分变化很大;对其分子结构的认识不完全,其长链上的一个重要的脂肪酸和脂肪醇可能与硬化作用无关;其溶液不稳定;溢出血管外可发生广泛的皮肤坏死,并可出现过敏反应[1]。
(2)乙醇胺油酸酯:是由油酸和乙醇胺组成的化学合成剂,因亲水链长度较长,使其极易溶解,也使细胞表面蛋白变性的能力减弱,所以其硬化效力较弱,需要高浓度的药物才能发挥硬化作用。过敏反应并不常见,与鱼肝油酸钠一样,FDA免除其申报申请而批准在美国销售。乙醇胺油酸酯的主要缺点是黏滞性高,注射困难;具有产生红细胞溶血和血红蛋白尿的倾向,大剂量使用时,偶可致肾功能衰竭;具有肺部并发症的可能;与其他硬化剂相比,硬化效力相对不足[1]。
(3)十四烷基硫酸钠:是1946年Reiner首次描述的一种化学合成的表面活性剂。自1950年代以来被广泛使用,许多作者描述了其安全性和效力。是具有肥皂性质的一种碱金属(alkali metal)的长链脂肪酸,由1-异丁基-4-乙基硫酸钠组成,加入2%苯甲醇(作为麻醉剂)和磷酸盐缓冲液,使其pH值为7.6。十四烷基硫酸钠是一种无黏性的低表面张力的清澈溶液,极易溶于血液中,注入血液后分布均匀。其作用机制为分解内皮细胞之间的胞间黏合质(intercellular cement),导致细胞呈斑片状脱落。内皮细胞的破坏,引起内皮下胶原纤维暴露。对损伤的应答包括血管痉挛和血小板聚集,随之发生使静脉消融的纤维化。过多的十四烷基硫酸钠迅速被血流稀释而失效,其后吸附于红细胞可导致溶血。2005年,Bioniche Pharma Group Ltd.(Inverin, Co. Galway, Ireland)获得FDA的批准,以统一的名称“Sotradecol”进行十四烷基硫酸钠的销售和经营。也可使用TromboveinTM (Omega Pharmaceuticals Ltd, Montreal, Canada)和Fibro-VeinTM (STD Pharmaceutical Products Ltd. Hereford, United Kingdom)提供的十四烷基硫酸钠。Fibro-Vein可供使用的剂型包括浓度为0.5%、1%和3%的2 mL安瓿以及0.2%和3%的5 mL瓶[1-3]。
(4)聚多卡醇:由溶解入蒸馏水的羟基聚乙氧基十二烷(hydroxypolyethoxydodecane)组成,加入5%体积比的96%乙醇,以确保聚多卡醇微团(清澈液体)的乳化并减少制作过程中的泡沫形成。其他成分为磷酸氢二钠二水合物(disodium hydrogen orthophosphate dihydrate)和磷酸二氢钠钾(potassium dihydrogen orthophosphate)。为非离子化合物,由非极性的疏水部分、十二醇、极性的亲水部分和酯化聚乙烯氧化物链(polyethylene oxide chain)组成。在溶液中,聚多卡醇为连接第一个分子中羟基的氢离子和第二个分子中O2二聚物的3个电子对之间的静电氢(electrostatic hydrogen)结合而成的大分子(macromolecule),这种连接形成网状结构。其硬化活性由疏水和亲水2种不同作用产生。可供使用的聚多卡醇剂型为浓度为0.5%、1%、2%、3%和5%的30 mL多用途瓶装Sclerovein(Resinag, Switzerland),也可使用浓度为0.25%、0.5%、1%、2%、3%和4%的2 mL安瓿装以及浓度为0.5%和1%的30 mL瓶装乙氧硬化醇(Aethoxysklerol,Kreussler Phxrm, Wiesbaden,  Germany)。聚多卡醇是欧洲最常用的硬化剂[1-3],国内曾称之为乙氧硬化醇。国产的相似产品——聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇)注射液于2008年获准上市。美国FDA余2010年3月30日批准德国Chemische Fabrik Kreussler & Co.生产的聚多卡醇注射剂Asclera®用于治疗静脉曲张。
       十四烷基硫酸钠和聚多卡醇的优点在于血管内注射时无痛,过敏反应很少见,不产生溶血现象,因而发生色素沉着的可能性很小。主要缺点是可产生血管外坏死和溃疡。但是,使用0.1%~0.5%的低浓度药物治疗毛细管扩张和微静脉扩张时,并不发生血管外坏死[3]。
2、渗透型硬化剂
       渗透型硬化剂通过渗透性脱水(osmotic dehydration)作用,使注射部位的红细胞和邻近的内皮细胞破裂[1-3]。
(1)高渗盐水:23.4%的氯化钠溶液也许是美国最有名的硬化剂。高渗盐水作为硬化剂使用并未获得FDA批准,但在美国却经常标识外(off-lable-use)作为硬化剂使用。根据静脉的大小和反应性,使用的浓度在11.7%到23.4%之间。高渗盐水易获得,价格便宜,且极少过敏;但是可引起烧灼性疼痛,因引起红细胞溶血而产生明显的含铁血黄素色斑,可能引起皮肤溃疡,而且极易稀释,限制了在较粗大静脉中的应用[2- 3]。
(2)Sclerodex:加拿大Omega Laboratories制造的一种渗透型硬化剂的商品名,是一种高渗葡萄糖和高渗盐水的混合物(其成分包括葡萄糖250 mg/mL、氯化钠100 mg/mL、丙二醇100 mg/mL、苯乙醇8 mg/mL),但在美国尚未获得FDA批准。其效果类似高渗盐水,但由于其盐浓度较低,因此引起的注射时疼痛较轻,出现因溶血所致色素沉着以及皮肤坏死和溃疡的风险也较小。主要用于治疗细小的血管如毛细管扩张、微静脉扩张和血管丛生[2-3]。
3、化学性硬化剂
       化学性硬化剂通过其直接腐蚀作用(direct corrosive effect)使细胞间黏合质裂解、破坏细胞表面蛋白质和改变静脉壁的化学键((chemical bond)而发挥硬化效应。常见的化学刺激性硬化剂包括铬酸甘油酯(chromated glycerin)、多碘化碘(polyiodinated iodine)、20%水杨酸钠、50%奎宁乌拉坦和95%乙醇。
(1)铬酸甘油酯:商品名为Scleremo或Chromex,含有72%的铬酸甘油酯。在欧洲应用广泛,但FDA未批准在美国使用。与其他硬化剂相比,这种硬化剂硬化效力非常弱,主要用于小血管的硬化治疗。主要优点是很少引起色素过度沉着和毛细管扩张性血管丛生,也很少引起血管外坏死。主要缺点包括溶液极度黏稠,注射困难;注射时可出现剧烈疼痛;铬酸成分具有高度的致敏性;偶有肾绞痛和血尿的报道。
(2)多碘化碘:商品名Variglobin或Sclerodine,是元素碘(elemental iodine)和碘化钠(sodium iodide)的混合物(mixture),同时含有少量苯甲醇。注入血管后,迅速离子化,形成蛋白结合碘,可能通过原位裂解细胞表面蛋白质发挥作用。在体内,碘离子转化为碘化物后则失去硬化作用,所以其硬化作用局限于注射区域。同样在欧洲应用广泛,但FDA未批准在美国使用。这种硬化剂的缺点包括具有引起血管外坏死的高度倾向(high tendency),硬化作用局限于距注射部位的一定范围内,具有过敏反应和肾毒性风险。
 


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