《陆军军医大学学报》网络首发论文网络首发日期: 2026-07-07

卵巢子宫内膜异位囊肿患者接受聚桂醇硬化术后维持用药优选地诺孕素:一项回顾性队列研究

  何文娇,彭静,杨倩,苏健,唐语苓,田红菊,熊希陆军军医大学第二附属医院妇产科,重庆

  摘要:目的:卵巢子宫内膜异位囊肿(ovarian endometriosis cyst,OEC)为育龄期女性高发的慢性妇科疾病,常与慢性盆腔痛、不孕不育有关。既往临床药物、手术剥离及穿刺硬化等单一治疗方式存在病灶清除不彻底或损害卵巢功能风险,因此术后联合药物治疗已成为临床重点研究方向。本研究旨在回顾性分析超声引导下聚桂醇硬化术后联合不同药物维持治疗 OEC 的临床疗效,筛选最优术后维持用药方案。

  方法:采用回顾性队列研究,收集 2021 年 9 月至 2025 年 12 月于陆军军医大学第二附属医院妇产科日间病房确诊为 OEC 的患者共 185 例,因失访 17 例及其他因素排除 15 例,最后纳入153 例。按术后单用药种类不同分为地诺孕素组(n=55)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)组(n=30)、地屈孕酮组(n=33)及未接受药物治疗的对照组(n=35),均随访 6 个月。运用常规彩色多普勒超声诊断仪(经阴道)分别于术前及术后 1 月、3 月、6 月测量 OEC 最大长径、容积,采用化学发光免疫分析法检测分别于术前及术后 1个月、6 个月检测患者实验室指标(糖类抗原 CA125),并对比分析 4 组患者基线资料及各随访时间点的观测指标差异。

  结果:①各组基线资料比较,仅 OEC 内容物黏稠度存在组间差异(轻度 31 例,占20.26%;中度 69 例,占 45.10%;重度 53 例,占 34.64%;P=0.041)。②穿刺硬化术后 11 例(7.19%)治疗无效,其中对照组 3 例、地诺孕素组 5 例、GnRH-a 组 1 例及地屈孕酮组 2 例,经药物治疗 6 个月后地屈孕酮组 1 例仍无效;术后短期并发症以发热[32.03%(49/153 例)]、腹痛[15.03%(23/153 例)]及出血[5.88%(9/153 例)]为主。③各组 OEC 最大长径、容积,术后均逐渐减小,但术后 1 月组间差异无统计学意义;与对照组比较,术后 3 个月地诺孕素组中两种指标差异均有统计学意义(P=0.0151,P=0.0167),GnRH-a 组中亦分别为差异高度显著(95%CI:5.21～18.62,P=0.0035)、差异有统计学意义(95%CI:4.83～25.87,P=0.0292),且术后 6 个月差异更明显(诺孕素组: P=0.0099,P=0.0019;GnRH-a 组:P=0.0005,P=0.0038),但各药物组间均差异无统计学意义;而地屈孕酮组与其余组比较亦均差异无统计学意义。④术前糖类抗原 CA125 水平大多均升高,但组间无明显差异;术后各组持续下降,1 个月时与术前自身对照,GnRH-a组(95%CI:39.99～87.81,P<0.0001)和地屈孕酮组(P=0.0004)有显著差异,但组间比较无明显差异;药物治疗后,地诺孕素组(95%CI:12.68～37.72,P=0.0004)、GnRH-a 组(95%CI:32.67～58.93,P<0.0001)和地屈孕酮组(95%CI:23.10～42.50,P<0.0001)较1 个月自身对照均有显著统计学差异,但组间比较无明显差异。

  结论:超声引导下聚桂醇硬化术后联合地诺孕素及 GnRH-a 维持治疗 OEC 具有显著效果。OEC 容积可作为评估疗效的更优影像学指标。

  关键词:卵巢子宫内膜异位囊肿;地诺孕素;地屈孕酮;GnRH-a

  子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是临床常见的慢性炎症性妇科疾病,普通女性人群发病率为 5%~10%,是引发慢性盆腔痛、痛经及不孕症的重要疾病诱因[1,2]。其发病机制尚未完全明确,涉及内膜种植、免疫炎症紊乱、遗传及基因调控异常等多种机制学说,临床主要分为卵巢型、腹膜型、深部浸润及其它,其中以 OEC 最多见(约占 40%)[3-5]。既往主要通过药物和手术治疗 OEC,但此两种方式存在明显弊端,除复发率较高外(可达22.6%~36.0%),还易造成肝肾功能及卵巢功能损伤[6,7]。近些年,介入硬化(酒精)治疗 OEC 逐渐兴起,因其能明显减小 OEC 复发率和更好地保护卵巢功能,但术后易出现头晕、发热、腹痛等不良反应,且部分患者存在乙醇过敏或不耐受情况,临床适用范围受限,而作为我国自主研发的新型硬化剂,聚桂醇可达到与乙醇一致的硬化治疗效果,且不良反应发生率更低,是极具临床应用前景的替代方案[8]。随着临床对 OEC 认知的不断深入,其治疗理念已从传统“手术根治”逐步转向“长期综合管理”,超声引导下穿刺硬化联合术后药物维持治疗在重症及术后病灶残留患者中优势显著,已成为新的研究热点[9]。但目前针对聚桂醇硬化术后联合不同药物维持治疗的对照研究较少,尚未形成统一、最优的规范化治疗方案。基于此,本研究通过回顾性分析探讨超声引导下聚桂醇硬化术后联合多种药物维持治疗 OEC 的临床有效性,筛选最优联合治疗方案,可为优化 OEC 综合诊疗策略、改善患者临床预后提供可靠的循证参考依据。

  一、 资料与方法

  1.1 研究设计

  本研究为回顾性队列研究,研究前期完成病例基线混杂因素匹配与均衡分组,对分组信息脱敏设盲后提取资料并进行盲态统计分析;完成全部数据分析后予以揭盲,对照分组数据解读、汇总研究结果。本研究已经医院伦理委员会批准通过(伦编批件号:2021-研第 093-02)。

  1.2 研究对象

  收集 2021 年 9 月至 2025 年 12 月陆军军医大学第二附属医院妇产科日间病房确诊为 OEC 的女性患者共 185例,因失访 17 例及其他因素排除 15 例,最后纳入 153 例,年龄 20~41 岁,中位年龄 30 岁。纳入标准:①根据共识[10]明确诊断为 OEC 并完成硬化治疗者;②初次接受硬化治疗的 OEC(囊肿最大径≥4 cm);③术中囊液抽吸后均送脱落细胞学检查,排除恶性病变;④配合治疗,临床病历记录完整,术后规范复查者。排除标准:①完成穿刺后,未定期复查者;②重复硬化治疗,因蔓月乐、复方口服避孕药治疗及中药干预病例少而排除;③囊液细胞学或术后病理提示存在恶性病变;④治疗后无法收集完整信息者。按术后单用药种类分为地诺孕素组(n=55),GnRH-a 组(n=30),地屈孕酮组(n=33)及未接受药物治疗的对照组(n=35)。

  1.3 资料采集

  1.3.1 仪器与试剂

  采用美国 GE-LOGIQ E10 彩色多普勒超声诊断仪及 C1-6-D 探头(频率 1.6～6.0 MHz)、RIC5-9-D 探头(频率 5.0～9.0 MHz);三通管(长 20~30 cm;不同规格的注射器)、PTC 穿刺针(16G 或 18G)、6F 直型引流导管;1%聚桂醇(国药准字 H20080445;规格:10mL:0.1g);生理盐水 500~1000 ml,2%利多卡因 5ml。

  1.3.2 检查及硬化治疗

  完善血常规、凝血功能等术前检查。术前超声检查明确囊肿位置、大小、有无分隔及血供。治疗过程:所有患者均采用超声引导下囊腔冲洗聚桂醇硬化疗法,患者选取膀胱截石位或仰卧位,常规消毒、铺巾、2%利多卡因局部浸润麻醉后,在超声引导下选择最佳穿刺途径,将穿刺针置入囊腔三分之二,抽取全部囊液送检,用生理盐水反复冲洗囊腔直至冲洗液清亮,据所抽出囊液总量每次注入适量(10~50 mL)1%聚桂醇液,变换角度针对囊壁各面反复快速加压冲洗,时间 3~10 min,至囊液呈清亮酒红色后抽出,之后保留 5~20 ml 聚桂醇于囊内。囊液黏稠度依据相关标准分类为轻、中、重度[10,11]。治疗结束后局部压迫止血,确认生命体征稳定后将患者送返病房。

  1.4 评价指标

  1.4.1 影像学指标 术前及术后 1 月、3 月、6 月行超声检查,测量、比较治疗前后 OEC 最大长径和容积。其中,容积变化[(治疗前容积-治疗后容积)/治疗前容积×100%]>90%为治愈,50%~90%为显效,<50%或囊肿最大径增大者为无效,治愈与显效均定义为有效[12]。

  1.4.2 实验室指标 采用雅培 i2000 SR 全自动化学发光免疫分析仪,以化学发光免疫分析法分别检测患者术前、术后 1 个月及术后 6 个月血清糖类抗原 125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)水平。

  1.5 统计学分析

  对计量数据进行正态性检验,由于数据均不满足正态分布,因此采用 M(P25,P75)表示。计数资料以例数及百分比表示。计量资料组间比较采用 kruskal-wallis H 检验,计数资料组间比较采用 χ2 检验或趋势 χ2 检验。重复测量数据采用重复测量的混合效应模型(MMRM)进行分析,组间及组内边际均值的多重比较采用Bonferroni 法校正。P<0.05 为差异有统计学意义。所有数据分析均采用 R 4.5.2 和 SPSS 26.0 软件进行统计分析。

  二、 结果

  2.1 各组基线资料组间比较

  采用 Kruskal-Wallis H 检验、χ2 检验或趋势 χ2 检验对比分析基线资料均衡性。结果显示,仅囊液黏稠度于各组间整体分布存在统计学差异(P=0.008,表 1)。提示囊液黏稠度为影响治疗的混杂因素,该指标基线不均衡,统计分析应纳入校正;地诺孕素组基线囊液黏稠(≥中度)占比更高,若疗效仍更优,可凸显其治疗优势;后续研究建议按囊液黏稠度分层随机,均衡基线。

  2.2 术后 OEC 最大长径持续减小且组间差异逐渐明显

  采用 MMRM 模型分析各组 OEC 最大长径纵向变化,多重比较经 Bonferroni 校正(图 1、表 2)。术后 1 月,各组绝大多数病变 OEC 最大长径较术前均减小,但组间比较无明显差异(P>0.05)。较对照组,术后 3 月,地诺孕素组[(9.55±3.11),95%CI(3.45~15.56),P=0.0151]差异有统计学意义,GnRH-a 组[(11.91±3.39),95%CI(5.21~18.62),P=0.0035]差异高度显著,且术后 6 月差异更明显,地诺孕素组[(9.44±2.95),95%CI(3.66~15.22),P=0.0099]、GnRH-a 组[(14.46±3.58),95%CI(7.44~21.47),P=0.0005],但两组间均无差异(P>0.05);而地屈孕酮组与其余组比较均无统计学差异(P>0.05)。结果提示地诺孕素与 GnRH-a 均可持续缩小 OEC 病灶,疗效相当,地屈孕酮缩小囊肿效果未见显著优势。

  2.3 术后 OEC 容积持续缩小且组间差异逐渐明显

  采用 MMRM 模型分析各组 OEC 容积纵向变化,多重比较经 Bonferroni 校正(图 2、表 2)。术后 1 月,各组绝大多数病变 OEC 容积较术前均显著减小(图 3),但组间无明显差异(P>0.05)。较对照组,术后 3 月,地诺孕素组[(14.19±4.67),95%CI(5.04~ 23.34),P=0.0167]、GnRH-a 组[(15.35±5.37),95%CI(4.83~25.87),P=0.0292]均有统计学差异,且术后 6 月差异更明显,地诺孕素组[(12.53±3.39),95%CI(5.89~19.17),P=0.0019]、GnRH-a 组[(13.61±3.9),95%CI(5.99~21.23),P=0.0038],但两组间均无差异(P>0.05);而地屈孕酮组与其余组均无明显差异(P>0.05,图 2)。结果提示地诺孕素与 GnRH-a 均可持续减小 OEC 容积,两者疗效相近,而地屈孕酮则无显著优势。

  2.4 术后 CA125 水平持续下降

  采用 MMRM 模型分析四组血清 CA125 纵向变化,多重比较经 Bonferroni 校正(图 4、表3)。术前各组 CA125 水平大多均升高,但组间无明显差异(P>0.05)。术后 CA125 水平均持续下降,硬化治疗后 1 月,与术前自身对照,GnRH-a 组[(63.9±12.2),95%CI(39.99~ 87.81),P<0.0001]和地屈孕酮组[(35.7±9.03),95%CI(18.00~ 53.40),P=0.0004]有显著差异,但组间比较无统计学意义(P>0.05);经药物治疗后(术后 6 月),较 1 月自身对照均有显著统计学差异,分别为地诺孕素组([ 25.2±6.39),95%CI(12.68~ 37.72),P=0.0004]、GnRH-a 组[(45.8±6.7),95%CI(32.67~ 58.93),P<0.0001]和地屈孕酮组[(32.8±6.39),95%CI(23.10~ 42.50),<0.0001],但组间比较无统计学意义(P>0.05)。结果提示三种药物均可持续降低血清 CA125水平,但组间未见明显区别。

  另,11 例经穿刺硬化治疗 1 月后无效(对照组 3 例、地诺孕素组 5 例、GnRH-a 组 1 例及地屈孕酮组 2 例),8 例药物组经维持治疗后(术后 6 月),除地屈孕酮组仍有 1 例无效外,其余病变均有效。超声引导下聚桂醇硬化治疗术后整体短期并发症包括发热 32.03%(49/153 例)、腹痛 15.03%(23/153 例)、穿刺点出血 5.88%(9/153 例)。

  三、讨论

  3.1 超声引导下聚桂醇硬化治疗 OEC 的疗效及影响机制

  本研究中,术后 1 月各组绝大多数病变 OEC 容积、最大长径均显著下降,组间对比无明显差异,表明超声引导下聚桂醇硬化治疗具有明显的有效性。而 11 例无效者,究其原因,主要考虑与以下因素有关:①超声引导下完成 OEC 囊液彻底抽吸后,硬化剂作用会刺激囊壁产生渗出液;囊肿体积越大,硬化剂给药剂量越高,短期内囊壁渗出量随之增多,而该积液为硬化刺激所致渗出,并非囊腔内残留的原 OEC 囊液;②因 OEC 囊壁富含异位上皮及间质细胞,硬化剂用量偏低时难以彻底灭活囊壁活性内膜细胞,而残存细胞受月经周期激素调控发生周期性出血,血液再次蓄积增多;③手术硬化仅处理局部 OEC 病灶后,并未改善子宫内膜异位症的全身病理微环境,盆腔内亦尚存较多活跃异位内膜组织,而残存囊壁细胞则可随经期激素变化持续产生新鲜出血。

  本研究还发现,各病例普遍伴有多项不利于预后的临床特征,包括双侧卵巢异位囊肿、囊液黏稠度过高、病程迁延日久、既往盆腔手术操作史,以及盆腔多部位并存异位内膜病灶。相关研究亦认为上述因素可通过多种机制干扰硬化治疗对异位囊壁细胞的毁损效果[13-16]。因此,超声可视化硬化治疗也无法完全规避单一治疗模式的缺点。另外,硬化术后短期内(≤3 日)亦出现少许并发症,其中发热(均<38.5°C)考虑与聚桂醇吸收有关,短暂腹痛考虑为硬化剂刺激或囊液吸收引起的无菌性炎症,而穿刺点少量出血与术后压迫时间过短或患者过早负重有关,亦说明了超声引导下聚桂醇硬化治疗方法的固有局限性[17,18]。

  3.2 药物维持治疗 OEC 的效果分析

  本研究中,术后各药物组 OEC 容积及最大长径均持续缩小,且与对照组的组间差异随时间延长逐步增大;其中术后 6 个月地诺孕素组、GnRH-a 组疗效改善尤为显著,地屈孕酮组与对照组的差异则无统计学意义。综合分析,因地诺孕素与 GnRH-a 可抑制异位内膜活性,且随着时间延长,盆腔炎症微环境逐步改善,加之硬化术后的渗出液持续吸收,最终表现为囊肿容积逐渐缩小且程度相近。而地屈孕酮无法充分抑制残存的异位内膜细胞,在周期性激素刺激下,残存囊壁组织可再次出血积聚形成 OEC 囊液,因此其疗效弱于地诺孕素与GnRH-a。而 11 例硬化治疗无效者中(除对照组 3 例),7 例经药物治疗后病灶容积与最大长径明显缩小(治疗有效),唯有 1 例地屈孕酮组病变治疗仍无效。以上结果均说明地诺孕素及 GnRH-a 两种方案更有效,考虑与药物治疗 EMT 的机制有关[19,20]。本研究还发现,部分 OEC 容积虽然变小且达到治疗有效标准,但其最大长径却无明显变化,考虑囊肿形态不规则时,单一测量最大径线不能真实反映病灶形态,而容积则通过多角度测量综合计算,可更加精确地量化病灶。因此,较最大长径而言,容积指标能更好的反映药物疗效和评估病情走向。

  各组 CA125 水平于术后 1 月较术前明显降低,说明超声引导硬化治疗不仅达到清除囊液破坏囊壁的作用,而且对内膜异位病灶所致的盆腔炎性环境也有一定程度的改善。经药物维持治疗后,地诺孕素组 CA125 水平较1 月显著降低,体现了地诺孕素治疗的有效性。同时,术后所有亚组中血清 CA125 水平阶段性变化与 OEC 影像学指标改变基本一致,侧面表明了聚桂醇穿刺硬化治疗和术后药物治疗的有效性,为临床疗效评估提供了双重依据,与相关报道相符[21]。

  综上所述,超声引导下聚桂醇硬化治疗 OEC 作为一种快速、微创的方法,具有风险低,无须全身麻醉且可重复等优势,术后联合地诺孕素及 GnRH-a 维持治疗效果显著。但本研究为回顾性队列研究,不可避免存在病例选择偏倚,循证医学证据等级相对偏低;受样本规模约束未采用倾向评分匹配(PSM)、逆概率加权(IPTW)或多元回归分析控制潜在基线混杂,组间差异不能排除混杂因素干扰;且缺乏长周期的观察以评估不同方案对OEC 复发的远期影响。未来应引入药物序贯治疗,开展多中心、大样本的前瞻性随机对照研究并长期随访,多维度验证不同药物维持方案的适用人群与最佳疗程。