《山东医药》2025 年第 65 卷第 9 期

超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮瘤内注射硬化治疗儿童淋巴管畸形疗效观察

杨槟伊1,尉嘉斌1,段书华1,杨莉1,李磊2,鹿洪亭1

1 青岛大学附属妇女儿童医院儿童肿瘤外科,山东青岛266034;

2 青岛新世纪妇儿医院小儿外科,山东青岛266011

摘要:

目的:观察超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗儿童淋巴管畸形的临床疗效。

方法:淋巴管畸形患儿24例,采用超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗。治疗后定期复查超声观察瘤体变化,随访3 ~ 12个月评估疗效。

结果:24例患儿中,疗效评价为有效及以上23例,治疗总有效率为95. 83%。其中,13例大囊型淋巴管畸形患儿治疗1 ~ 2次,治愈10例、显效3例;7例微囊型淋巴管畸形患儿治疗1 ~ 4次,治愈2例、显效2例、有效2例、无效1例;4例混合型淋巴管畸形患儿治疗1 ~ 4次,治愈2例、有效2例。术后1 ~ 3 d,部分患儿出现局部肿痛,可自行缓解。所有患儿无穿刺部位感染、渗液,无重要血管及神经损伤,无皮肤破溃、坏死等并发症。

结论:超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗儿童淋巴管畸形疗效明确,且应用安全、创伤小、并发症少。

关键词:儿童淋巴管畸形;硬化治疗;博来霉素;聚桂醇

doi:10. 3969/j. issn. 1002-266X. 2025. 09. 021

儿童淋巴管畸形是一种先天性的、以淋巴管异常增生和扩张为主要特征的良性肿瘤样病变,其本质为一种错构瘤[1]。淋巴管畸形约66. 7%发生在头颈部,临床主要表现为无痛性进行性增大的皮下包块,可根据囊腔直径分为巨囊型(直径>2 cm)、微囊型(直径≤2 cm)和 混合型(既有巨囊型又有微囊型)[2]。目前儿童淋巴管畸形的治疗方法多样,而硬化剂治疗优势明显。与手术切除不同,硬化剂治疗只需在超声引导下,用细针穿刺将硬化剂精准注入瘤体,创伤极小,能够大幅降低术中出血与术后感染发生风险。该疗法适用范围广,对手术难以触及或风险高的特殊位置淋巴管畸形都能有效治疗,现已成为主流选择。博来霉素作为一种常用硬化剂,其作用机制是与淋巴管内皮细胞DNA结合,导致DNA链断裂,促使细胞坏死、血管纤维化、管腔闭塞。研究表明,博来霉素存在剂量依赖的肺毒性,静脉给药剂量400 mg以上会增加肺纤维化风险[3]。虽然硬化治疗剂量不同,但为减少并发症发生,可以考虑减少博来霉素用量,联合聚桂醇制成泡沫硬化剂治疗淋巴管畸形。聚桂醇是临床上最常用的硬化剂,可导致内皮细胞破坏、纤维化和血管闭塞,延长药液在囊腔内的作用时间[4]。目前博来霉素联合聚桂醇治疗儿童淋巴管畸形相关报道较少,对于药物配比浓度及注射剂量尚无统一标准。为此,本研究总结了超声引导下博来霉素联合聚桂醇硬化治疗儿童淋巴管畸形的临床经验,探讨该疗法的临床效果。现报告如下。

一、 资料与方法

1.1 临床资料

选择青岛大学附属妇女儿童医院2024年1月—12月确诊淋巴管畸形并接受硬化治疗的患儿进入研究。纳入标准:①根据国际脉管异常研究学会(ISSVA)的诊断标准[5],结合患儿病史、临床表现和影像学检查确诊淋巴管畸形的患儿;②患儿及家属自愿接受超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗的方案,且临床资料完整;③患儿接受治疗时年龄≤18 岁。排除标准:①对本治疗方案的硬化剂过敏的患儿;②合并其他脉管畸形或多系统病变的患儿;③失访患儿。共纳入患儿24 例,男11例、女 13 例;年龄 3 个月 ~ 12 岁、平均 58. 9 个月;5 例因囊内出血、瘤体突然变大伴疼痛来诊,1 例因手术切除后复查复发来诊,其余18例因家属发现皮下包块来诊;病变位于颈部7例、胸壁6例、肩部及上臂 3 例、腋下 2 例、颏下 1 例、背部 1 例、脐周 1 例、腮腺 1 例、枕部 1 例、大腿 1 例;肿物最小 1. 60 cm×0. 70 cm、最大 14. 30 cm×12. 80 cm,平均 4. 95 cm×2. 24 cm;病变类型为大囊型淋巴管畸形13例、微囊型淋巴管畸形7例、混合型淋巴管畸形4例。患儿家长均签署知情同意书,本研究经医院医学伦理委员会批准(QFELL-YJ-2025-110)。

1.2 治疗方法

所有患儿入院后行 B 超或 MR 检查明确包块位置、性质;术前检查血尿便常规、肝肾功能、凝血功能、心电图,排除手术禁忌证,患儿家属签署手术知情同意书,对检查结果正常的患儿给予全麻下超声引导下博来霉素联合聚桂醇硬化治疗。注射用盐酸博来霉素(日本化药株式会社,国药准字HJ20171103,15 mg)加注射用生理盐水制成2 mg/mL浓度,用药量0. 1 ~ 0. 2 mg/kg,患儿总疗程剂量不超过10 mg。3%聚桂醇注射液(德国施耐德股份有限公司,国药准字HJ20160034,2 mL∶60 mg)与空气按1∶2混合配置成泡沫硬化剂,用药量不超过2 mg/kg[6-9]。术前常规消毒术区,超声检查确认囊腔位置及大小;避开囊腔周围血管,依据囊腔淋巴液量选择合适注射器抽取淋巴液;抽出淡黄色或暗红色不凝液后,固定针头在囊腔内,向内注入生理盐水;灌洗囊腔后注入适量博来霉素和聚桂醇注射液,超声下可见强回声的硬化剂迅速在囊腔内扩散,直至囊腔内完全充满硬化剂。对于混合型淋巴管畸形患儿,由深至浅行多个囊腔内穿刺抽液并分别注入硬化剂;微囊型淋巴管畸形患儿囊腔较小且数量众多,需采用较细的穿刺针逐个穿刺微囊,多点、多角度、多部位注入硬化剂,使药液在小囊间均匀分布并弥散至微囊内。注射完成后根据病灶部位选择合适的加压包扎方式。术后严密监测,预防并发症(如疼痛、肿胀、色素沉着、皮肤溃烂、发热、呼吸困难及过敏性休克等)。每次注射用药剂量需综合囊腔数量、囊腔大小、病变部位、病变范围、前期疗效及患儿体重等因素,以保证治疗安全与效果[10]。治疗后定期复查超声,观察瘤体变化,随访时间3 ~ 12个月。

1.3 疗效判定方法

根据患儿情况,治疗 1 ~ 3 个月后评估疗效。治疗后瘤体完全消失,影像学检查未发现瘤体或仅存少量硬化病灶,随访无复发为治愈;治疗后瘤体明显缩小(缩小程度≥50%),影像学检查仍见残留囊腔,还需治疗为显效;治疗后瘤体缩小(缩小程度<50%)为有效;治疗2 ~ 3次,观察1 ~ 2个月,瘤体大小变化不明显为无效。有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%[11]。

二、 结果

24 例患儿中,疗效评价为有效及以上 23 例,治疗总有效率为 95. 83%。13例大囊型淋巴管畸形患儿治疗1 ~ 2次,随访3 ~ 12个月、平均3. 5个月,治愈10例、显效3例。7例微囊型淋巴管畸形及4例混合型淋巴管畸形患儿治疗1 ~ 4次,随访3 ~ 12个月、平均8. 0个月。微囊型淋巴管畸形患儿治愈2例、显效2例、有效2例、无效1例。混合型淋巴管畸形患儿治愈2例、有效2例。术后1 ~ 3 d,部分患儿出现局部肿痛,可自行缓解。所有患儿无穿刺部位感染、渗液,无重要血管及神经损伤,无皮肤破溃、坏死等并发症。 

三、 讨论

淋巴管畸形(既往称为淋巴管瘤)是一种由淋巴管发育异常所形成的良性肿瘤。其典型特征为无痛性包块,最常出现于颈部和腋窝区域。随着时间延长,包块体积逐渐增大,并向周围组织浸润生长,但并不会发生转移[12]。目前,淋巴管畸形的确切病因尚未完全明确,但医学界普遍认为其是在淋巴系统发育过程中出现的畸形[13-14]。淋巴管畸形传统治疗手段以手术切除为主,通过手术将瘤体直接切除,从理论上能够解决病灶问题。然而,实际临床操作过程中发现,患儿在接受手术切除治疗后,往往会出现一系列不良反应。切口感染是较为常见的一种,外界细菌容易通过手术切口侵入,导致局部出现红肿、疼痛、渗液等症状,不仅会延长康复时间,还可能引发全身性炎症反应。术后复发也时有发生,尽管手术切除了可见的异常组织,但可能由于瘤体边界不清,或在一些复杂的解剖结构中难以完全清除所有病变组织,导致瘤体再次生长。淋巴引流时间延长也是一个棘手的问题,手术可能会破坏正常的淋巴循环通路,使得淋巴液回流不畅,表现为局部肢体肿胀、皮肤增厚等,严重影响患儿生活质量。另外,手术还可能导致瘢痕形成,不仅影响美观,还可能给患儿带来心理负担[15]。

随着医学技术不断进步,硬化治疗作为一种新兴的治疗方式逐渐展现出优势。从创伤程度来看,硬化治疗属于微创操作范畴。具体操作时,医生仅需通过穿刺的方式,将硬化剂精准注入瘤体内部。这种操作方式与传统手术相比,对周围正常组织的损伤程度大大降低。人体颈部和腋窝等部位分布着许多重要的神经、血管、腺体及肌肉等组织结构。传统手术在切除瘤体过程中,常对这些结构造成一定程度的损伤。例如,损伤颈部的臂丛神经可能导致患儿上肢出现运动和感觉功能障碍,损伤血管则可能引发大出血等严重并发症。而硬化治疗只是通过细针穿刺注入硬化剂,对周围组织的干扰极小,极大地降低了损伤重要结构的风险。在治疗效果方面,硬化治疗对于特定类型的淋巴管畸形(如巨囊型和部分混合型淋巴管畸形)展现出较高的治愈率且不易复发。以巨囊型淋巴管畸形为例,硬化剂注入囊腔后,能够迅速与囊内液体相互作用,使囊壁内皮细胞发生变性、坏死,促进纤维组织增生,使囊腔逐渐纤维化并收缩,最终达到闭合的效果。临床研究数据显示,对于巨囊型淋巴管畸形,经硬化治疗后,治愈率为70% ~ 80%,且复发率相对较低,一般在5% ~10%[5,16]。然而,硬化治疗并非对所有类型的淋巴管畸形都能达到理想效果。对于微囊型淋巴管畸形,由于其病变特点为多个微小的囊腔相互交织,分布范围广泛且边界不清,硬化剂难以均匀地渗透到所有微囊内,导致硬化疗效相对较差。在实际临床工作中,部分微囊型淋巴管畸形患者可能需要进行多次硬化治疗,才能取得较为满意的效果[9,17]。YANG等[18]研究表明,眼眶部微囊型淋巴管畸形患者需要接受2次及以上的硬化治疗。有学者对19例舌部微囊型淋巴管畸形患者共进行硬化治疗57次,平均每例 2 ~ 4 次[19]。本研究对不同类型淋巴管畸形硬化治疗的疗效进行临床验证,进一步证实巨囊型淋巴管畸形的治疗次数较微囊型淋巴管畸形少,且巨囊型淋巴管畸形的术后疗效更好。因此,在临床实践中,医生应综合考量,根据患儿具体病情,制定个体化的治疗方案。

目前硬化治疗常用的硬化剂有博来霉素、聚桂醇、无水乙醇、多西环素、沙培林等，而临床上对于硬化剂的选择尚无统一定论，其疗效各不相同［20-21］。博来霉素最初是一种抗肿瘤药物，现被用于淋巴管畸形的硬化治疗，其注入囊腔后通过诱导淋巴细胞产生非特异性炎症反应，促进成纤维细胞增殖，抑制淋巴内皮细胞生长，导致囊腔纤维化和收缩。常见不良反应有发热、胃肠道症状等，极少出现血尿、过敏性休克［22］。BOUWMAN 等［21］研究表明，116 例淋巴管畸形患儿经博来霉素联合聚桂醇治疗，临床有效率为 97%，而单一使用博来霉素治疗的临床有效率为93%，相较于单一疗法，联合用药疗效更好。聚桂醇作为一种表面活性剂类硬化剂，具有良好的起泡性能，因此在泡沫硬化治疗中发挥着重要作用。当聚桂醇被注入淋巴管畸形的囊腔内后，会形成微小泡沫，这些泡沫能够在囊腔内均匀分布，可以暂时阻断囊腔内血流，使得药物在局部保持相对稳定的浓度，避免液体硬化剂被快速流动的血液稀释。同时，泡沫的存在大大增加了药物与囊腔内壁的接触面积，延长了药物的作用时间，从而提高了治疗效果［23］。聚桂醇最初是作为麻醉药物应用于临床的，随着对其药理作用研究不断深入，学者们发现，聚桂醇在治疗各类脉管畸形方面具有显著效果。临床实践证明，聚桂醇用于淋巴管畸形硬化治疗是安全有效的。在缓解患儿术后疼痛程度方面，聚桂醇表现出色，与其他硬化剂相比，它能减轻患儿治疗后的疼痛。此外，聚桂醇很少产生过敏或炎症反应，这一特性使得它更易于被患儿家属接受［24］。有学者使用聚桂醇泡沫硬化剂联合平阳霉素治疗舌静脉畸形，经治疗后，26 例患儿的舌静脉畸形瘤体明显缩小，症状明显改善，术后未出现严重并发症［25］。本研究共纳入患儿24例，均采用超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗，术后随访 3 ~ 12个月，除 1例微囊型淋巴管畸形效果欠佳外，其余23例治疗效果均较好，术后无明显并发症发生。

综上所述，超声引导下博来霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗儿童淋巴管畸形不仅减少了博来霉素的使用剂量，降低肺毒性的发生风险，还增强了硬化治疗效果，优化治疗方案的选择，值得临床推广应用。然而，本研究样本量较少，随访时间较短，为获取更具广泛代表性与可靠性的结论，证实本治疗方案的有效性和安全性，仍需纳入更大规模、多中心的样本开展深入研究，并延长随访时间，以便为淋巴管畸形的精准诊疗提供更多依据。

作者贡献：杨槟伊负责论文起草及修订；尉嘉斌负责临床数据搜集和研究过程实施；段书华负责数据分析和汇总；杨莉、李磊负责临床数据搜集；鹿洪亭负责论文命题的提出与设计。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。