《CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE》Sept. 2020, Vol. 20, No.9
《2019 年国际共识组指南:非静脉曲张性上消化道出血的管理》更新内容解读
杨雪苹,朱亮,陈幼祥南昌大学第一附属医院消化内科(南昌330006)
摘要:急性非静脉曲张性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding,ANVUGIB)是消化系统最常见的急症之一。随着消化内镜技术的不断发展及质子泵抑制剂的广泛使用,ANVUGIB 的发病率和死亡率均有下降趋势,但在临床处理过程中仍有许多难点尚待解决。2019 年国际共识组在 2003 年和 2010 年非静脉曲张性上消化道出血国际共识意见的基础上进行了更新,在液体复苏、风险评估、内镜前处理、内镜处理、药物治疗和二级预防等方面提出了新的临床建议。本文对该指南更新内容进行解读,以期为临床处理 ANVUGIB 提供参考。
【关键词】非静脉曲张性上消化道出血;管理;指南;推荐意见;解读
非静脉曲张性上消化道出血(nonvariceal upper?gastrointestinal bleeding,NVUGIB),是指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张疾病所引起的出血,急性NVUGIB(acute NVUGIB, ANVUGIB)为临床常见急危重症之一[1]。尽管随着内镜技术的发展和质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)的广泛使用,NVUGIB 的发病率和死亡率均有下降趋势,但30 天死亡率最高仍可达到 11%[2]。基于最新的循证研究成果,2019 年国际共识组在 2003 年和 2010 年非静脉曲张性上消化道出血国际共识意见的基础上进行了更新[3, 4],并提出了新的临床建议。更新的内容包括液体复苏、风险评估、内镜前处理、内镜处理、药物治疗和二级预防等方面。本文对指南中更新内容进行解读,以期为临床处理 ANVUGIB 提供参考。
一、 指南制订
本指南由国际跨学科专家小组制订，专家小组由胃肠病、心脏病、血液病、放射科、外科及急诊医学等 11 位知名专家组成。指南制订小组在原指南的基础上搜索了 MEDLINE、EMbase（Elsevier）、The Cochrane Library 等数据库在 2018 年 4 月前发表的关于非静脉曲张性上消化道出血的系统评价和临床试验，采用修正版的 AMSTAR-2 工具评估系统评价的质量[5]，使用 GRADE 方法评估整体证据质量（整体证据质量分为极低、低、中或高），小组讨论并投票将推荐意见强度分为强推荐及有条件推荐[6]。
二、 推荐意见更新及解读
2.1液体复苏
对于 ANVUGIB 及血流动力学不稳定的患者，应首先进行液体复苏（临床实践效果良好）。液体复苏的目的是在采取措施控制出血的同时恢复终末器官灌注和组织氧合，但对液体的类型（胶体或晶体）及复苏的速度和时间（激进或限制性）仍不确定。同时，对因外伤或上消化道出血导致的失血性休克患者，最大程度减少血流动力学损害的同时进行有效止血非常重要。
2.2 风险评估
对于 ANVUGIB 患者，建议使用 Glasgow?Blatchford 评分而不推荐使用 AIMS65 评分来识别再出血率或死亡率风险极低的患者，这些患者的评分多为 1 分或者更低，并且可能不需要住院或进行内镜检查（低质量证据，有条件推荐）。GlasgowBlatchford 评分识别低危患者的敏感性和特异性均较好，而 AIMS65 评分临界值较高，故主要用来识别高危患者，而识别低危患者的特异性较差[7, 8]。
2.3 内镜前处理
2.3.1 对于没有潜在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建议对血红蛋白水平低于 80 g/L 的患者进行输血（低质量证据，有条件推荐） 有证据显示，限制性输血对 NVUGIB 患者有益且不会增加不良事件发生率[9]。然而，血红蛋白 80 g/L 这一推荐阈值并不适用于急性失血患者。在急性失血的情况下，由于血液浓缩，血红蛋白值最初可能无明显下降。在这种情况下，输血不应仅根据当前的血红蛋白水平来确定，而应综合考虑预期的血红蛋白下降和患者的临床状况。
2.3.2 对于存在潜在心血管疾病的 ANVUGIB 患者，建议输血的血红蛋白阈值要高于无心血管疾病的患者（极低质量证据，有条件推荐） 这一阈值的高低与患者的临床状态、心血管疾病的类型及出血的严重程度有关。
2.3.3 对于接受抗凝治疗（包括维生素 K 拮抗剂及口服抗凝药）的 ANVUGIB 患者，在改善凝血功能同时不应推迟内镜检查（不论是否进行内镜止血治疗）（极低质量证据，有条件推荐）有队列研究结果显示，当服用抗凝剂患者凝血功能得到部分纠正后，早期（发病 24 小时内）内镜治疗是安全的，并且与未服用抗凝剂的患者相比再出血率无明显升高[10, 11]。
2.4 内镜处理
2.4.1 接诊 ANVUGIB 患者后建议早期进行内镜检查（发病 24 小时内）（极低质量证据，有条件推荐） 需要注意的是，在内镜检查前需权衡与早期内镜检查相关的安全问题。对低风险患者进行早期内镜检查较为安全，早期内镜检查和内镜下治疗可有效改善预后，降低医疗费用和住院时间，并可减少转变为高风险患者的几率[12]。但对于高风险患者，一方面需考虑液体复苏是否充分、非工作时间内镜检查条件是否足够；另一方面需考虑在不给予内镜干预的情况下，患者持续出血可能导致预后不佳。基于现有证据，建议无论高风险或者低风险患者，均应在发病 24 h 内进行内镜检查。
2.4.2 对于具有高再出血风险或死亡风险的ANVUGIB 患者，是否在发病 12 h 内进行内镜检查仍有争议（极低质量证据） 高危患者是否能从非常早期的内镜检查（发病 12 h 内）中获益仍未知。尽管活动性出血与不良预后有关，但血流动力学不稳定的患者在内镜检查过程中可能出现更多的不良后果[13]。因此，非常早期的内镜检查可能会对高危患者带来负面影响。但需注意的是，对怀疑有静脉曲张破裂出血的患者仍建议在发病 12 h 内行内镜检查[14]。
2.4.3 对于高风险急性溃疡出血患者，建议内镜下采用热凝或硬化剂注射止血（低质量证据，强烈推荐）或使用 Through-The-Scope-Clip（TTSC 钛夹）止血（极低质量证据，有条件推荐） 对于溃疡出血患者，内镜止血治疗可有效改善预后。对于高风险（活动性出血或内镜下可见血管）的患者，建议进行内镜治疗，对于溃疡表面有血凝块的患者，也可考虑采用内镜治疗。基于现有证据推荐使用热凝或硬化剂注射，也可采用 TTSC 钛夹止血，具体临床使用哪种方法取决于出血灶的位置和患者的基本特征。
2.4.4 对于有活动性溃疡出血的患者，建议在无法实行常规内镜治疗或内镜治疗失败时使用 TC-325止血粉末喷雾作为临时治疗（极低质量证据，有条件推荐），但不推荐在具备常规内镜治疗条件的前提下将其用作唯一的治疗方案（极低质量证据，有条件推荐） TC-325 是一种止血粉末喷雾，它仅粘附于活动性出血的病灶，但不会促使组织愈合[15]。其停留时间约为 24 h，溃疡出血患者单独使用的立即止血率可达 90%，但再出血率极高[16, 17]。研究显示，常规内镜治疗联合 TC-325 的方案与单独使用常规内镜治疗或单独使用 TC-325 相比，止血疗效明显改善，且总医疗费用更低[18]。因此，TC-325 单一疗法可能无法完全治愈有活动性溃疡出血的患者，但可用作临时止血措施，并且应该使用二次内镜止血技术。
2.5 药物治疗
2.5.1 对于内镜治疗成功的高风险溃疡出血患者，建议给予 PPI 治疗，给药途径建议静脉给予负荷量后持续静脉输注，不推荐使用 H2?受体拮抗剂或不使用 PPI 治疗（中等质量证据，强推荐）对内镜治疗成功的高风险（活动性出血或内镜下可见血管）溃疡出血患者使用大剂量 PPI 疗法（即首剂80 mg 静脉推注，然后持续 72 小时以 8 mg/L 的速度连续静脉输注）较常规剂量 PPI 或不使用 PPI 治疗可显著降低再出血率和死亡率[19]；常规剂量 PPI治疗虽然较无 PPI 治疗组再出血率更低，但死亡率无明显下降[20]，故不建议使用常规剂量 PPI 治疗。
2.5.2 对于再出血风险高的溃疡出血患者（即内镜治疗后需继续给予 3 天大剂量 PPI 治疗的溃疡患者），后续治疗建议每天口服 PPI 两次，持续 14天，后改为每天一次（极低质量证据，有条件推荐） 一个临床试验纳入了 293 例消化性溃疡出血患者，他们均进行了成功的内镜止血，并接受了 3天大剂量 PPI 治疗（静脉注射艾美拉唑，80 mg 负荷剂量，8 mg/h 连续输注）。其中再出血风险高（Rockall 评分≥6 分）的 187 例患者随机分为常规剂量组（口服埃索奥美拉唑 40 mg，每天 1 次）或双倍剂量组（口服埃索奥美拉唑 40 mg，每天 2 次），持续 11 天（第 4 天至第 14 天）。该疗程结束后所有患者额外接受 2 周的每天 1 次口服 PPI 治疗。其结果显示，与每天 1 次 PPI 口服组相比，每天 2 次PPI 口服组的患者再出血发生率显著下降，但两组死亡率无明显差异。因此，该指南认为对于再出血风险高的患者，采用每天口服 2 次 PPI（双倍剂量）并持续 14 天的方案可有效降低患者再出血风险，减少内镜干预次数，进而有效降低医疗费用[21]。
2.6 二级预防
2.6.1 对于既往有溃疡性出血病史且采用单药或双药抗血小板治疗预防心血管疾病的患者，建议使用 PPI 治疗（低质量证据，有条件推荐） 预防再出血的 PPI 治疗持续时间应与抗血小板治疗持续时间一致。对于合并幽门螺旋杆菌（helicobacter?pylori，HP）感染的患者采用根除 HP 治疗即可降低出血风险，但额外的 PPI 治疗会带来更多益处[22, 23]。
2.6.2 对于既往有溃疡性出血病史且需要继续用抗凝剂（维生素 K 拮抗剂及口服抗凝药）进行心血管疾病预防的患者，建议使用 PPI 治疗（极低质量证据，有条件推荐） 有证据表明，有溃疡出血史患者使用抗凝剂出血风险增加[24]。尽管抗凝药本身并不会引起溃疡出血，但会增加黏膜破损部位出血的风险。尽管长期服用 PPI 存在一定不良反应[25]，但对于需持续使用抗凝剂的高危患者，使用 PPI 进行二次预防的利大于弊[26]。
三、展望
虽然在过去 20 年中 ANVUGIB 的管理有了质的改善，但仍有较多问题尚缺乏循证医学证据支持，如血流动力学不稳定的 ANVUGIB 患者的最佳液体复苏策略（包括时机和液体复苏的量、速度），伴有心血管疾病的 ANVUGIB 患者最佳输血阈值和目标，接受抗凝治疗患者的最佳内镜止血治疗方案，在不同时间范围（如早期和晚期）进行内镜检查的成本效益分析，内镜下止血夹法和热凝法疗效的比较，各种 PPI 制剂的有效性和安全性分析（包括开始时间、剂量、持续时间、再出血率、死亡率和成本效益）等，需要更多大样本高质量研究进一步探讨。
